Statement Dr. Sieglinde Angelberger
MedUnversität Wien, Klinische Abt. f. Innere Medizin III/AKH Wien
Abt. für Gastroenterologie und Hepatologie
1090 Wien, Währinger Gürtel 18-20
Verfasser: S. Angelberger, W. Reinisch, C. Dejaco, W. Miehsler, T. Waldhoer, J. Wehkamp, C. Lichtenberger, E. Schaeffeler, H. Vogelsang, M. Schwab, A. Teml. “NOD2/CARD15 gene variants are linked to failure of antibiotic treatment in perianal fistulating Crohn´s disease” (angenommen am 5.11.2007, American Journal of Gastroenterology)
Mutationen im NOD2/CARD15 Gen sind assoziiert mit Therapieversagen auf antibiotische Therapie bei perianalen Fisteln eines Morbus Crohn
Bevor ich kurz über meine Arbeit “NOD2/CARD15 gene variants are linked to failure of antibiotic treatment in perianal fistulating Crohn´s disease“ berichte, möchte ich mich herzlichst bei der ÖMCCV und den Sponsoren, der Wiener Städtischen und Abbott, bedanken, dass sie diesen Forschungsförderungspreis vergeben und ich die heurige Preisträgerin sein darf. Dieser Preis ist für uns junge WissenschaftlerInnen eine Anerkennung für die geleistete Arbeit. Weiters möchte ich mich bei der Arbeitsgruppe für CED im Wiener AKH, v.a. bei Prof. Walter Reinisch, dem Betreuer dieser Arbeit, für die Unterstützung und Motivation bedanken, ohne die es nicht zu dieser Arbeit gekommen wäre.
Morbus Crohn kann sich nicht nur durch Durchfälle, Bauchkrämpfe und Gewichtsverlust präsentieren, bei ca. 5% der Patienten stellen perianale Fisteln, also eitrige Verbindungsgänge zwischen Mastdarm und Anus bzw. umgebende Hautregion, das Erstsymptom von Morbus Crohn dar. Im Laufe der Erkrankung leiden ca. 30% der Patienten darunter. Entsprechend des Konsensus der europäischen Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa- Organisation (ECCO) werden perianale Fisteln initial mit Antibiotika wie Ciprofloxacin oder Metronidazol behandelt. Ein zumindest kurzfristiger Therapieerfolg kann bei bis zu 50% der betroffenen Patienten erzielt werden, nach Absetzen der Therapie kommt es jedoch häufig zu einer Wiederkehr der Fistelsymptome. Man ist daher auf der Suche nach Markern, die die Wirksamkeit einer Therapie vorhersagen können, um so dem einzelnen Patienten eine „maßgeschneiderte“ Therapie bei perianalen Fisteln anbieten zu können. Ein solcher Marker könnte z.B. aus der Genetik kommen. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Veränderungen im Erbmaterial, sogenannte Mutationen, im NOD2/CARD15 Gen das Risiko an MC zu erkranken in der europäischen und nordamerikanischen Bevölkerung deutlich erhöhen. NOD2/CARD15 spielt in der Erkennung von Bakterien und in der nachfolgenden Aktivierung der Entzündungsreaktion eine wesentliche Rolle. NOD2/CARD15 ist v.a. in spezialisierten Zellen im Darm, die antibakterielle Stoffe produzieren und diese in den Darm abgeben, zu finden. Vor allem Patienten mit genetischen Veränderungen im NOD2/CARD15 Gen weisen eine verminderte Produktion dieser Stoffe auf. Somit könnte eine Reduktion des körpereigenen antibakteriellen Schutzes im Darm zu einer verstärkten Einwanderung von Bakterien in die Schleimhaut führen und infolge eine chronische Entzündung hervorrufen, die zu den typischen Symptomen von MC führt.
In dieser Studie untersuchten wir, ob genetische Veränderungen im NOD2/CARD15 Gen Einfluss auf das Therapieansprechen von perianalen Fisteln auf Antibiotika bei Patienten mit MC nehmen können.
52 Patienten, die seit mindestens 3 Monaten an aktiv, sezernierenden perianalen Fisteln litten, wurden mit den Antibiotika Ciprofloxacin oder Metronidazol über eine mediane Dauer von 7 Wochen behandelt. Begleitmedikation mit Azathioprin, 5-Aminosalizylat-Produkten und Kortisosteroide waren erlaubt, nicht jedoch Cyclosporin oder Infliximab. Entsprechend eines standardisierten Beurteilungssystems, dem “Fistula Drainage Assessment“, wurde ein komplettes Ansprechen als vollständiger Verschluss aller Fisteln 6-8 Wochen nach Therapiebeginn definiert. Patienten, die dieses Kriterium nicht erfüllten, galten als Therapieversager. Die genetischen Untersuchungen der wesentlichen Mutationen von NOD2/CARD15 (SNP8,12 und 13) erfolgte mittels 5’ Nuklease Assay (TaqMan®).
Aufgrund von Durchfall musste die antibiotische Therapie mit Ciprofloxacin bei einer Patientin beendet werden. Bei 25.5% der Patienten konnte ein komplettes Ansprechen erzielt werden, 74.5% zeigten jedoch keinen oder nur einen geringen Behandlungserfolg. Eine Operation aufgrund eines perianalen Abszesses war bei 3 Patienten notwendig. Veränderungen im NOD2/CARD15 Gen waren bei 23.5% der Patienten nachweisbar. Komplettes Ansprechen auf die antibitoische Therapie konnte bei 33.3% der Patieten ohne NOD2/CARD15 Mutation, jedoch bei keinem Patienten mit einer Mutation beobachtet werden, das einen statistisch signifikanten Unterschied ergab (p=0.02). Es konnte gezeigt werden, dass es keinen Zusammenhang zwischen komplettem Ansprechen auf die antibiotische Therapie und die Begleitmedikation mit Azathioprin und Kortikosteroiden, die Dauer des Fistelleidens, die Anzahl an Fisteln und das Rauchen gab.
Unsere Daten zeigen, dass das Fehlen einer Veränderung im NOD2/CARD15 Gen eine Voraussetzung für die Wirksamkeit einer antibiotischen Therapie bei fistulierendem MC ist. Diese Beobachtung lässt vermuten, dass entweder eine Verminderung der eigenen Abwehrmechanismen der Schleimhaut aufgrund einer NOD2/CARD15 Mutation zu einer veränderten Darmflora führt, die schlechter auf eine antibiotische Therapie anspricht, oder aber, dass die von bestimmten Schleimhautzellen abgegebenen antibakteriellen Stoffen mit den Antibiotika in der Bekämpfung der Bakterien zusammenwirken und so die Wirksamkeit der antibiotischen Therapie bei Patienten ohne NOD2/CARD15 Mutation verstärken. Dies könnte somit einen ersten wesentlichen Schritt in Richtung einer auf den Patienten mit Morbus Crohn „maßgeschneiderte“ Therapie darstellen. Die rechtzeitige Erwägung therapeutischer Alternativen bei Patienten mit perianaler Fistulierung und gleichzeitigem Vorliegen von Mutationen im NOD2/CARD15 Gen könnte helfen, das Risiko für Nebenwirkungen unter einer antibiotischen Therapie zu minimieren.
Kontakte: Dr.S.Angelberger, sieglinde.angelberger@meduniwien.ac.at
Tel. (01) 40400/4741 DW, Fax: (01) 40400/4735
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Letzte Aktualisierung: 15.04.2008 durch Franz Schiener
